Спектр аминокислот и газовых сигнальных молекул, продуцируемых кишечными стафилококками и лактобациллами здоровых лиц и пациентов с расстройствами аутистического спектра

Актуальность. В последние годы исследователи обращают внимание на метаболическую активность микробиоты кишечника как инициальный фактор развития различных заболеваний. Увеличивающаяся частота встречаемости расстройств аутистического спектра заставляет искать новые причины развития этой группы заболеваний и, соответственно, подходы к их лечению. Многочисленные исследования показывают, что выявленный у данной группы пациентов дисбаланс в метаболизме аминокислот и газовых молекул, регулирующих работу нервной системы, может иметь в том и числе бактериальное происхождение.

Цель. Оценка спектра и концентрации аминокислот и газовых сигнальных молекул, продуцируемых кишечными стафилококками и лактобациллами от здоровых лиц и пациентов с расстройствами аутистического спектра.

Материалы и методы. Исследование проводилось в рамках классического бактериологического метода исследования фекалий 12 здоровых детей и 12 детей с расстройствами аутистического спектра. Выявление продукции бактериальных аминокислот осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Оценка продукции газовых сигнальных молекул осуществлялась методом газовой хроматографии.

Результаты. Результаты исследования подтверждают имеющиеся в литературе ограниченные данные, а именно повышенную продукцию микроорганизмами кишечника глутамата и, наоборот, сниженную продукциюлейцина и изолейцина, а также лизина. Более того, кишечные штаммы Staphylococcus aureus продемонстрировали меньшую выработку треонина и фенилаланина, при повышенном синтезе пролина. Lactobacillus rhamnosus кишечника пациентов с расстройствами аутистического спектра продуцируют в большей степени, как NO, так CO, чем штаммы здоровых детей.

Заключение. Таким образом, микробиота кишечника у детей с расстройствами аутистического спектра в действительности показывает иную газовую и аминокислотную метаболическую активность, чем микробиота здоровых детей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать влияние продуктов метаболизма микроорганизмов на развитие неврологических расстройств. Имеющиеся данные необходимо использовать для обогащения диагностических и терапевтических инструментов в арсенале врачей-неврологов для лечения детей с расстройствами аутистического спектра.

1. Кожевников АА, Раскина КВ, Мартынова ЕЮ, Тяхт АВ, Перфильев АВ, Драпкина ОМ, и др. Кишечная микробиота: современные представления о видовом составе, функциях и методах исследования. Русский медицинский журнал. 2017;17:1244-1247. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Kishech-naya_mikrobiota_sovremennye_predstavleniya_o_vidovom_sostave_funkciyah_i_metodah_issledovaniya/

2. Fu Y, Lyu J, Wang S. The role of intestinal microbes on intestinal barrier function and host immunity from a metabolite perspective. Front Immunol. 2023;14:1277102. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1277102.

3. Liao SF, Regmi N, Wu G. Homeostatic regulation of plasma amino acid concentrations. Front Biosci (Landmark Ed). 2018;23(4):640-655. https://doi.org/10.2741/4610

4. Dai ZL, Wu G, Zhu WY. Amino acid metabolism in intestinal bacteria: links between gut ecology and host health. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16(5):1768-1786. https://doi.org/10.2741/3820

5. Liu J, Tan Y, Cheng H, Zhang D, Feng W, Peng C. Functions of Gut Microbiota Metabolites, Current Status and Future Perspectives. Aging Dis. 2022;13(4):1106-1126. https://doi.org/10.14336/AD.2022.0104

6. Lee JY, Bays DJ, Savage HP, Bäumler AJ. The human gut microbiome in health and disease: time for a new chapter? Infect Immun. 2024;92(11):e0030224 https://doi.org/10.1128/iai.00302-24

7. Донцова АС, Гуленко ОВ, Скатова ЕА. Дети с расстройствами аутистического спектра на стоматологическом приеме: проблемы, поведенческие характеристики, рекомендации. Стоматология детского возраста и профилактика. 2021;21(3):182-189. https://doi.org/10.33925/1683-3031-2021-21-3-182-189

8. Григорьянц ЭО, Червинец ЮВ, Червинец ВМ, Румянцева ЕС. Влияние дисбиоза кишечника на течение расстройств аутистического спектра у детей: обзор литературы. Астраханский медицинский журнал. 2024;19(4):16-30. https://doi.org/10.17021/1992-6499-2024-4-16-30

9. Nisar S, Bhat AN, Masoodi T, Hashem S, Akhtar S, Ali TA, et al. Genetics of glutamate and its receptors in autism spectrum disorder. Mol Psychiatry. 2022;27(5): 2380-2392. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01506-w

10. Zheng Z, Zhu T, Qu Y, Mu D. Blood Glutamate Levels in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158688. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158688

11. Kang DW, Adams JB, Vargason T, Santiago M, Hahn J, Krajmalnik-Brown R. Distinct Fecal and Plasma Metabolites in Children with Autism Spectrum Disorders and Their Modulation after Microbiota Transfer Therapy. mSphere. 2020;5(5):e00314-20. https://doi.org/10.1128/mSphere.00314-20

12. Эль-Ансари А. ГАМК, дефициты нейротрансмиттера глутамата при аутизме и их нейтрализация как новая гипотеза эффективной стратегии лечения. Аутизм и нарушения развития. 2020;18(3):46-63. https://doi.org/10.17759/autdd.2020180306

13. Pennacchietti E, D'Alonzo C, Freddi L, Occhialini A, De Biase D. The Glutaminase-Dependent Acid Resistance System: Qualitative and Quantitative Assays and Analysis of Its Distribution in Enteric Bacteria. Front Microbiol. 2018;9:2869. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02869

14. Zhu L, Wang Z, Gao L, Chen X. Unraveling the Potential of γ-Aminobutyric Acid: Insights into Its Biosynthesis and Biotechnological Applications. Nutrients. 2024;16(16):2760. https://doi.org/10.3390/nu16162760

15. Скальный АВ, Коробейникова ТВ, Скальный АА, Лобанова ЮН, Скальная МГ, Тиньков АА. Особенности сывороточной концентрации аминокислот у детей дошкольного возраста с расстройством аутистического спектра. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(2):24−30. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-02-04

16. Tirouvanziam R, Obukhanych TV, Laval J, Aronov PA, Libove R, Banerjee AG, et al. Distinct plasma profile of polar neutral amino acids, leucine, and glutamate in children with Autism Spectrum Disorders. J Autism Dev Disord. 2012; 42(5):827-836. https://doi.org/10.1007/s10803-011-1314-x

17. Wang X, Wang X, Xie F, Sun Z, Guo B, Li F, et al. Leucine mediates cognitive dysfunction in early life stress-induced mental disorders by activating autophagy. Front Cell Neurosci. 2023;16:1060712. https://doi.org/10.3389/fncel.2022.1060712

18. Ma C, Teng L, Lin G, Guo B, Zhuo R, Qian X, et al. L-leucine promotes axonal outgrowth and regeneration via mTOR activation. FASEB J. 2021;35(5):e21526 https://doi.org/10.1096/fj.202001798RR

19. Díaz-Pérez AL, Díaz-Pérez C, Campos-García J. Bacterial l-leucine catabolism as a source of secondary metabolites. Reviews in Environmental Science and Bio/Technology. 2016;15:1–29. https://doi.org/10.1007/s11157-015-9385-3

20. Stadtman ER. Regulation of Glutamine Synthetase Activity. EcoSal Plus. 2004;1(1). https://doi.org/10.1128/ecosalplus.3.6.1.6.

21. Северьянова ЛА, Долгинцев МЕ. Современные представления о действии аминокислоты L-лизина на нервную и иммунную регуляторные системы. Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. 2007;(2):67-79. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11991593

22. Hor L, Dobson RC, Downton MT, Wagner J, Hutton CA, Perugini MA. Dimerization of bacterial diaminopimelate epimerase is essential for catalysis. J Biol Chem. 2013;288(13):9238-9248. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.450148

23. Kremer M, Schulze S, Eisenbruch N, Nagel F, Vogt R, Berndt L, et al. Bacteria employ lysine acetylation of transcriptional regulators to adapt gene expression to cellular metabolism. Nat Commun. 2024;15(1):1674. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46039-8

24. Wang L, Dan Q, Xu B, Chen Y, Zheng T. Research progress on gas signal molecular therapy for Parkinson’s disease. Open Life Sci. 2023;18(1):20220658. https://doi.org/10.1515/biol-2022-0658

25. Liu X, Lin J, Zhang H, Khan NU, Zhang J, Tang X, et al. Oxidative Stress in Autism Spectrum Disorder-Current Progress of Mechanisms and Biomarkers. Front Psychiatry. 2022;13:813304. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.813304

26. Al-Garni AM, Hosny SA, Almasabi F, Shati AA, Alzamil NM, ShamsEldeen AM, et al. Identifying iNOS and glycogen as biomarkers for degenerated cerebellar purkinje cells in autism spectrum disorder: Protective effects of erythropoietin and zinc sulfate. PLoS One. 2025;20(2):e0317695. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0317695

27. Frye RE, Rose S, Voinsky I, Gurwitz D. Nitrosative Stress in Autism: Supportive Evidence and Implications for Mitochondrial Dysfunction. Adv Sci (Weinh). 2024;11(16):e2304439. https://doi.org/10.1002/advs.202304439.

28. Lundberg JO, Weitzberg E, Gladwin MT. The nitrate–nitrite–nitric oxide pathway in physiology and therapeutics. Nat Rev Drug Discov 7. 2008;156–167. https://doi.org/10.1038/nrd2466

29. Tribble GD, Angelov N, Weltman R, Wang BY, Eswaran SV, Gay IC, et al. Frequency of Tongue Cleaning Impacts the Human Tongue Microbiome Composition and Enterosalivary Circulation of Nitrate. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019;1:9:39. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00039

30. Fujita K, Yamafuji M, Nakabeppu Y, Noda M. Therapeutic approach to neurodegenerative diseases by medical gases: focusing on redox signaling and related antioxidant enzymes. Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012:324256. https://doi.org/10.1155/2012/324256

31. Sherman HT, Liu K, Kwong K, Chan ST, Li AC, Kong XJ. Carbon monoxide (CO) correlates with symptom severity, autoimmunity, and responses to probiotics treatment in a cohort of children with autism spectrum disorder (ASD): a post-hoc analysis of a randomized controlled trial. BMC Psychiatry. 2022;22(1):536. https://doi.org/10.1186/s12888-022-04151-3