Оценка риска малигнизации лейкоплакии слизистой оболочки рта на основе показателей убиквитин-протеасомной системы

Актуальность. Убиквитин-протеасомная система контролирует активность и стабильность множества клеточных белков, влияющих на клеточный гомеостаз посредством регуляции сигнальных каскадов. Активность данной системы связана с возникновением и прогрессированием плоскоклеточного рака полости рта, так как специфический протеолиз большинства внутриклеточных протеинов, участвующих в патогенезе рака, происходит с помощью вышеупомянутой системы.

Материалы и методы. В исследование включен 61 пациент (28 мужчин и 33 женщины) в возрасте от 21 до 75 лет. Химотрипсинподобную и каспазаподобную активности циркулирующих и внутриклеточных протеасом определяли в сыворотке крови и биоптатах, взятых со слизистой оболочки рта по гидролизу соответствующего флуорогенного олигопептида на многорежимном микропланшетном ридере-имиджере Cytation1 при длине волны возбуждения 360 нм и эмиссии 460 нм, удельную активность протеасом выражали в единицах активности.

Результаты. Значение удельной химотрипсинподобной активности циркулирующих протеасом при негомогенной лейкоплакии и плоскоклеточном раке полости рта были в 1,76 (p < 0,001) раза и в 2,27 (p < 0,001) раза выше относительно группы сравнения. При попарном сравнении признаков наблюдалась статистически значимая разница химотрипсинподобной активности между группами негомогенной и гомогенной лейкоплакии (p < 0,001), негомогенной лейкоплакии и плоскоклеточного рака полости рта (p = 0,04). Значения удельной химотрипсинподобной и каспазоподобной активностей внутриклеточных протеасом в биоптатах взятых с патологического очага в группах гомогенной, негомогенной лейкоплакии и плоскоклеточного рака полости рта были в 1,6, 2,38, 3 (р = 0,002, p = 0,004, p = 0,03) и 1,5, 2,8 и 3,3 (p = 0,003, p = 0,012, p < 0,001) раза выше по сравнению с группой сравнения.

Заключение. Предложенная логит-модель для оценки риска малигнизации лейкоплакии слизистой оболочки рта на основе показателей убиквитин-протеасомной системы позволяет повысить качество диагностики данной патологии.

1. Yactayo-Alburquerque MT, Alen-Méndez ML, Azañedo D, Comandé D, Hernández-Vásquez A. Impact of oral diseases on oral health-related quality of life: A systematic review of studies conducted in Latin America and the Caribbean. PLoS One. 2021;16(6):e0252578. doi: 10.1371/journal.pone.0252578

2. Mulla M. Impact of Oral Diseases and Conditions on Oral Health-Related Quality of Life: A Narrative Review of Studies Conducted in the Kingdom of Saudi Arabia. Cureus. 2021;13(9):e18358. doi: 10.7759/cureus.18358

3. Peres MA, Macpherson LMD, Weyant RJ, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-260. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31146-8

4. Ивина АА, Родионов ВЭ, Бабиченко ИИ. Клиникоморфологические особенности лейкоплакии слизистой оболочки рта. Архив патологии. 2020;82(4):79–83. doi: 10.17116/patol20208204179

5. Межевикина ГС, Глухова ЕА. Современные методы диагностики предраковых и раковых изменений слизистой оболочки рта. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2018; 6(4):600-606. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metodydiagnostiki-predrakovyh-i-rakovyh-izmeneniy-slizistoyobolochki-rta

6. Brouns ER, Baart JA, Bloemena E, Karagozoglu H, van der Waal I. The relevance of uniform reporting in oral leukoplakia: definition, certainty factor and staging based on experience with 275 patients. Medicina oral, patología oral y cirugía bucal. 2013;18(1):e19-e26. doi: 10.4317/medoral.18756

7. Чойнзонов ЕЛ, Спирина ЛВ, Кондакова ИВ, Чижевская СЮ, Шишкин ДА, Кульбакин ДЕ. Прогностическая значимость определения активности протеасом в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи. Сибирский научный медицинский журнал. 2014;34 (4):103-108. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/prognosticheskaya-znachimost-opredeleniya-aktivnosti-proteasom-vtkanyah-ploskokletochnyh-kartsinom-golovy-i-shei

8. Woo SB. Oral Epithelial Dysplasia and Premalignancy. Head Neck Pathology. 2019;13(3):423-439. doi: 10.1007/s12105-019-01020-6

9. Mohammed F, Fairozekhan AT. Oral Leukoplakia. In: StatPearls. 2023. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK442013/

10. Bugshan A, Farooq I. Oral squamous cell carcinoma: metastasis, potentially associated malignant disorders, etiology and recent advancements in diagnosis. F1000Research. 2020;9:229. doi: 10.12688/f1000research.22941.1

11. Jang HH. Regulation of Protein Degradation by Proteasomes in Cancer. Journal of Cancer Prevention. 2018;23(4):153-161. doi: 10.15430/JCP.2018.23.4.153

12. Сорокин АВ, Ким ЕР, Овчинников ЛП. Протеасомная система деградации и процессинга белков. Успехи биологической химии. 2009;49:3–76. Режим доступа: https://www.fbras.ru/wp-content/uploads/2017/10/Sorokin.pdf

13. Voutsadakis IA. Ubiquitination and the ubiquitin – proteasome system in the pathogenesis and treatment of squamous head and neck carcinoma. Anticancer Research. 2013;33(9):3527-3541. Режим доступа: https://ar.iiarjournals.org/content/33/9/3527.long

14. Harshbarger W, Miller C, Diedrich C, Sacchettini J. Crystal structure of the human 20S proteasome in complex with carfilzomib. Structure. 2015;23(2):418-424. doi: 10.1016/j.str.2014.11.017

15. Morozov AV, Karpov VL. Proteasomes and Several Aspects of Their Heterogeneity Relevant to Cancer. Frontiers in Oncology. 2019;9:761. doi: 10.3389/fonc.2019.00761

16. Park J, Park E, Jung CK, et al. Oral proteasome inhibitor with strong preclinical efficacy in myeloma models. BMC Cancer. 2016;16:247. doi: 10.1186/s12885-016-2285-2

17. Zijl van F, Krupitza G, Mikulits W. Initial steps of metastasis: cell invasion and endothelial transmigration. Mutation Research. 2011;728(1-2):23-34. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.05.002

18. Tang K, Liu J, Yang Z, et al. Microparticles mediate enzyme transfer from platelets to mast cells: a new pathway for lipoxin A4 biosynthesis. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2010;400(3):432-436. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.08.095

19. Yuan A, Farber EL, Rapoport AL, et al. Transfer of microRNAs by embryonic stem cell microvesicles. PLoS One. 2009;4(3):e4722. doi: 10.1371/journal.pone.0004722

20. Юнусова НВ, Кондакова ИВ, Коломиец ЛА. Молчанов СВ Протеасомы и экзосомы при раке яичников: связь с особенностями клинического течения и прогнозом. Сибирский онкологический журнал. 2014;(4):53-59. Режим доступа: https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/67/69

21. Keller S, König AK, Marmé F, et al. Systemic presence and tumor-growth promoting effect of ovarian carcinoma released exosomes. Cancer Letters. 2009;278(1):73-81. doi: 10.1016/j.canlet.2008.12.028

22. Rupp AK, Rupp C, Keller S, et al. Loss of EpCAM expression in breast cancer derived serum exosomes: role of proteolytic cleavage. Gynecologic Oncology. 2011;122(2):437-446. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.04.035

23. Lub S, Maes K, Menu E, De Bruyne E, Vanderkerken K, Van Valckenborgh E. Novel strategies to target the ubiquitin proteasome system in multiple myeloma. Oncotarget. 2016;7(6):6521-6537. doi: 10.18632/oncotarget.6658

24. Vieira GV, Somera Dos Santos F, Lepique AP, et al. Proteases and HPV-Induced Carcinogenesis. Cancers (Basel). 2022;14(13):3038–3042. doi: 10.3390/cancers14133038

25. Sharova N, Zakharova L. Multiple forms of proteasomes and their role in tumor fate. Recent Patents on Endocrine Metabolic Immune Drug Discovery. 2008;2:152–161. doi: 10.2174/187221408786241847

26. Родоман ГВ, Сумеди ИР, Шалаева ТИ, Плеханова АС, Шарова НП, Астахова М. Новый тест дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы. Лечебное дело. 2015;(3):72–76. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/novyy-test-differentsialnoy-diagnostiki-dobrokachestvennyh-i-zlokachestvennyh-opuholey-schitovidnoy-zhelezy

27. Колегова ЕС, Кондакова ИВ, Завьялов АА. Малые белки теплового шока и убиквитин-протеасомная система при злокачественных опухолях. Вопросы онкологии. 2016;3:401-405. doi: 10.37469/0507-3758-2016-62-3-401-405

28. Спирина ЛВ, Кондакова ИВ, Коломиец ЛА, Чернышова АЛ, Асадчикова ОН, Шарова НП, и др. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Опухоли женской репродуктивной системы. 2011;(4):64-67. doi: 10.17650/1994-4098-2011-0-4-64-67

29. Gileva O, Libik T, Daurova F, Mudrova O, Tatiana R. Oral cancer awareness among aged patients with chronic oral mucosal diseases in Russian Federation. BIO Web of Conference. 2020;22(01027):7-9. doi: 10.1051/bioconf/20202201027

30. Peres MA, Macpherson LMD, Weyant RJ, Daly B, Venturelli R, Mathur MR, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-260. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31146-8